几个月前我们曾在《Cell Metabolism》揭示猪不易患糖尿病的背后机制：猪胆酸通过不同的TGR5和FXR信号机制来改善葡萄糖稳态。但猪胆酸是如何引起研究人员关注的？2021年3月5日，《Nature Communications》在线发表上海市第六人民医院转化医学中心主任贾伟教授研究文章，阐述如何发现猪胆酸与糖尿病之间的关联（点击阅读原文）。该研究采用5个临床队列，1500+例受试者，验证HCAs有望成为临床代谢性疾病术后恢复或早期预测的生物标志物。
胆汁酸定量方法建立
要阐明猪胆酸和糖尿病的关系首先需要对猪胆酸在内的胆汁酸进行绝对定量。为此，贾伟教授研究团队通过胆汁酸成分标准品积累与方法开发，最终可以对50+种胆汁酸进行绝对定量分析，其中 包含非结合型胆汁酸（CA、CDCA、LCA、HCA等）、结合型胆汁酸（GHCA、TDHCA、TCDCA、THCA等），相关成果发表于《Analytical Chemistry》。
HCAs与糖尿病有何联系？
横断面研究1：来自上海的1107名参与者,其中585名健康瘦人，419名超重肥胖者，103名超重肥胖合并糖尿病患者。结果发现肥胖和糖尿病与血清中HCAs水平降低显著相关, HCAs和BMI、空腹和餐后血糖、胰岛素水平、HOMA-IR呈显著负相关。
横断面研究2：26名血糖正常人、30名糖尿病前期、35名新发糖尿病患者的血清和粪便胆汁酸检测发现，随着血糖调控能力的下降，血清HCAs（HCA、HDCA、GHCA、GHDCA）和粪便HCAs（HCA、HDCA）都显著下降，与临床空腹和餐后血糖呈显著负相关。（进一步验证横断面研究1结果）。
血糖调控后，HCAs有何变化？
胃旁路代谢手术（RYGB）干预：对来自上海的38名肥胖和糖尿病患者进行手术干预，对术前、术后3、6、12个月时间点进行胆汁酸谱检测，结果显示，术后临床指标得到改善，BMI、空腹餐后血糖、HBA1C、HOMA-IR在术后12个月内逐渐降低。血清总胆酸术后逐渐升高， 12个月显著高于术前。不同的是，HCAs水平在术后1个月就大幅上升，此后维持上升趋势。可见相比临床指标HCAs能够更早地提示代谢功能改善的特征。术后2年，将38名患者分为了缓解组（26人）和未缓解组（12人）。术前胆汁酸水平显示，两组总胆汁酸水平无显著差异，而HCAs水平在缓解组显著高于未缓解组，表明术前HCAs水平具有预测代谢手术恢复情况的能力。
HCAs可否成为未来代谢健康的预测指标？
队列研究1：来自上海的132名十年随访人群的基线样本在基线时代谢指标正常，十年后46人维持代谢健康，86人代谢非健康。十年后代谢维持健康人的基线HCAs水平显著高于代谢非健康个体，表明血清中HCAs是健康个体预测未来代谢结果的有力指标。
队列研究2：来自北京的207名参与者（基线水平代谢指标正常）进行五年随访，五年后117人维持代谢健康，90人代谢非健康。五年后代谢维持健康人群的基线HCAs水平显著高于代谢非健康。该样本集来自北京，独立于来源于上海前四个样本集，并在另一个独立实验室进行检测。表明HCAs指标结果具有良好的可验证性以及稳健的预测能力。
以上5个临床样本集研究结果提示HCAs有望成为临床代谢性疾病术后恢复或早期预测的生物标志物。
HCAs如何降血糖？
研究团队经过深入的机制研究，发现HCAs中猪胆酸（HCA）通过作用于肠道内分泌L细胞，激活TGR5，同时抑制核受体FXR，诱导胰高血糖素原基因表达，从而促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的生成和分泌，有效调控血糖的稳态。
可喜的是，猪胆酸是人体本身就有的内源性小分子代谢物，HCAs除了作为临床代谢性疾病术后恢复或早期预测的生物标志物进行开发外，猪胆酸能否用于新药研发，还要更多深入研究，确保其安全性的同时进一步提高它的降糖活性，这对于糖尿病的新药研发具有非常重大的意义。
目前，贾伟教授团队已经申请发明**，并开始系统开发基于猪胆酸结构治疗代谢性疾病的新药产品，希望借此引起同领域及工业界的共同关注，推动糖尿病等代谢性疾病治疗的新药早日上市。
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参考文献
1.Hyocholic acid species as novel biomarkers for metabolic disorders. Nature Communications. 2021.
2.Hyocholicacid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXRsignaling mechanism. Cell Metabolism. 2020.
3.Targeting the alternative bile acid synthetic pathway for metabolic diseases. Protein & Cell. 2020.
4.Key Role for the 12-Hydroxy Group in the Negative Ion Fragmentation of Unconjugated C24 Bile Acids. Analytical Chemistry. 2016.
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