发表期刊：Frontiers in Endocrinology，IF=5.555
合作单位：上海交通大学附属第六人民医院
合作项目：激素
研究介绍
胞外ADP是ATP的衍生物，与细胞膜上嘌呤能受体相互作用，以调节细胞活性，该信号通路体内调控血糖机制尚不明确。通过小鼠腹腔注射ADP发现，ADP通过促进肝糖异生来诱导血糖升高。结合靶向代谢组学数据表明，ADP直接和间接作用于肝脏来诱导血糖，其中一种潜在的途径涉及肝细胞中P2Y13/cAMP/PKA/CREB信号通路的激活，其间接途径可能涉及糖异生激素的诱导。此外，研究表明NADH是饮食诱导肥胖（DIO）小鼠和瘦鼠肝脏中糖异生的信号。
研究结果
ADP可诱导小鼠（瘦型）血糖显著升高，在1h后达到峰值，并呈现剂量依赖性。为确定ADP作用位点，对肝脏基因表达、丙酮酸耐受和糖原含量进行分析，发现ADP通过促进肝糖异生来诱导血糖升高；进一步检测肝脏胰岛素和胰高血糖素信号通路，确定ADP可能通过影响胰高血糖素促进糖异生。
对肝脏能量代谢相关代谢物进行靶向定量检测，结果显示，ADP注射1h后，ATP未增加，而其他嘌呤衍生物包括ADP, AMP, GTP和GMP均增加，此外，NADH和cAMP，以及葡萄糖相关中间产物水平升高，即ADP增加了糖异生途径的中间产物；体外实验表明，ADP与肝细胞表面P2Y13受体相互作用，激活cAMP/PKA（蛋白激酶A）信号通路，诱导肝糖异生。
检测小鼠血浆糖异生相关激素来确定ADP的间接作用，结果显示，ADP处理后，胰高血糖素和皮质酮升高，可能是通过作用于胰腺和肾上腺，从而调节血浆中激素的升高和分泌。
对DIO小鼠注射ADP，瘦鼠作为对照组，进行胰岛素耐受测试，结果显示，ADP加剧了DIO小鼠胰岛素抵抗；对DIO小鼠肝脏、肾脏和结肠中的NADH和NAD+进行靶向定量检测，其中NADH在肝脏中升高，而在肾脏和结肠中降低，NADH/NAD+比值在肝脏中升高，肌肉组织中降低，表明NADH和NADH/NAD+比值可作为DIO小鼠肝脏糖异生的特征性代谢标志物。
【图】ADP诱导NADH促进糖异生
参考文献
ADP Induces Blood Glucose Through Direct and Indirect Mechanisms in Promotion of Hepatic Gluconeogenesis by Elevation of NADH. Frontiers in Endocrinology. 2021.
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