发表期刊：JCI Insight，IF=8.315
合作单位：首都医科大学
合作项目：Q300全定量代谢组
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研究介绍
流行病学研究表明，全球急性髓细胞白血病（AML）的发病率和死亡率在过去的28年里持续上升，而苯暴露被认为是一个不可忽视的危险因素。目前职业接苯人群的早期健康监护和苯中毒的诊断主要依赖外周血象。研究表明，1 ppm的空气苯暴露虽然不会引起白细胞的变化，但骨髓造血功能的更新和分化能力已严重下降。因此，发现关键的早期效应分子对苯暴露高危人群的早期识别及慢性苯中毒和白血病的预防至关重要。本研究利用靶向代谢组学分析职业苯暴露工人和健康人群的血浆代谢物差异，并进一步在小鼠模型中进行验证。这项工作揭示了苯致血液毒性的关键代谢特征，并为苯暴露的早期健康筛查提供了一组潜在的效应分子。
图1. 脂肪酸代谢中断与苯致血液毒性的关系
研究思路
图2. 研究流程
研究结果
1. 纳入86名低水平苯暴露工人和76名健康对照，利用UPLC-MS/MS检测尿液中4种典型的暴露标志物（苯巯基尿酸（SPMA）、反式，反式-己二烯二酸（tt-MA）、2-甲基马尿酸（2-MHA）和3-甲基马尿酸（3-MHA）进行苯暴露评估。随后比较了两组人群全血细胞和肝功能指标的改变。
2. 血浆靶向代谢组分析共获得28个差异代谢物，其中脂肪酸居多，其次包括氨基酸、碳水化合物、有机酸等。与健康对照组相比，苯暴露组脂肪酸水平一致下调，表明脂肪酸的异常改变可能在苯致血液毒性中发挥重要作用。
3. 进一步通过皮下注射苯15天、30天和45天构建了苯血液毒性小鼠模型以验证人群结果并探究脂肪酸的动态变化。结果显示，苯血液毒性小鼠血浆中有8种脂肪酸与苯暴露工人一致。此外，脂肪酸水平在第15天时下降，从第30天开始有所上升，在第45天呈现显著差异。这表明，早期接触苯可能会导致脂肪酸水平略有下降，随着暴露时间的延长，造血毒性加重，小鼠代谢逐渐紊乱和失代偿。
图3. 小鼠苯暴露处理15天、30天和45天的代谢物变化
4. 随后分析了差异脂肪酸、尿苯代谢物和白细胞之间的关系，发现苯暴露工人的白细胞减少与尿SPMA增加显著相关。白细胞与8种脂肪酸均呈显著正相关。这些结果进一步在回归分析中得到验证。以上结果表明这些脂肪酸可能是苯诱导血液毒性的关键介质。
图4. 血浆脂肪酸与白细胞和SPMA的回归分析
参考文献
Plasma metabolomics study reveals the critical metabolic signatures for benzene-induced hematotoxicity. JCI Insight. 2022.
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