扩张型心肌病 (DCM) 以左心室扩张和心功能不全为特征，具有较高的发病率和死亡率。线粒体呼吸复合体II（又称琥珀酸脱氢酶，SDH）是连接三羧酸循环(TCA循环，或Krebs循环)和电子传递链的交叉点，对于维持心肌线粒体功能至关重要。SDH复合体经由多个组装因子SDHAFs介导，其亚基的有序组装才能发挥正常活性功能，但其是否参与机体生理病理的调控尚不清楚。
2022年7月，西安交通大学/康复大学冯智辉教授、刘健康教授和丁健教授及团队在Nature Communications（IF=17.694）上发表题为“Cardiac disruption of SDHAF4-mediated mitochondrial complex II assembly promotes dilated cardiomyopathy”的论文，报道了SDHAF4在心脏应激过程参与心肌功能调控的新机制，并表明补充SDH底物富马酸盐或Drp1的抑制剂（Mdivi-1)靶向干预线粒体，可以显著改善线粒体动力学和心脏功能，并延长心肌梗死模型（MI）小鼠和DCM小鼠的寿命。（麦特绘谱提供非靶向代谢组学检测分析）
心脏作为线粒体最丰富的组织之一，心肌的表现主要依赖于线粒体稳态。为验证SDH的组装是否参与调控心肌功能，研究人员检测了SDH的各个组装因子SDHAFs在心肌梗死 (MI) 小鼠模型中的表达，其中SDHAF4表达调控最为敏感。进一步探讨SDHAF4是否参与心脏疾病发生，研究人员构建心肌特异性SDHAF4敲除小鼠模型，结果发现Sdhaf4Ckmm小鼠生存能力下降，心脏增大，并且寿命均在12周以内。对成年小鼠心脏超声心动图分析显示，Sdhaf4Ckmm小鼠与对照小鼠的心率并没有差异，而左心室缩短分数 (FS%) 显著降低和心脏收缩失调；另外，利用Tamoxifen（TAM）进一步诱导的转基因小鼠同样检测到心肌功能受损和致死性。上述结果提示，Sdhaf4缺失会导致心脏异常和致死，表明Sdhaf4是维持心脏功能表型的必需基因。
图1. 由于心脏衰竭，心脏SDHAF4的丢失缩短了小鼠的寿命
随后，研究人员分析了Sdhaf4Ckmm小鼠出生后不同阶段心脏的形态，以监测其致病过程，发现Sdhaf4Ckmm小鼠出生后的前6周体重与对照小鼠相似，而且心脏重量在3周龄开始显著增加。后期观察到心室扩张，提示心肌中Sdhaf4的丢失导致了进展性心脏重塑和DCM。对MI、DCM和Sdhaf4Ckmm小鼠的心肌进行转录组学分析，一致观察到TCA循环相关基因的下调，在这三种小鼠心脏中发生了类似的分子过程，进一步表明心肌线粒体代谢异常可能是心脏发病机制的关键过程之一。
图2. 心脏SDHAF4的缺失引起扩张型心肌病
SDHAF4被报道与SDHA亚基特异性相互作用，并促进其与SDHB结合，用于随后的SDH复合体组装。研究人员检测心肌缺失SDHAF4后对SDH组装情况，成年Sdhaf4Ckmm小鼠心肌内因敲除SDHAF4引起SDH组装受阻，未完成组装的SDH亚基的泛素化降解增加，心肌组织内活性氧ROS增加。通过对心肌样本进行非靶向代谢组学分析，结果显示Sdhaf4Ckmm小鼠心肌内TCA循环发生紊乱，SDH底物富马酸显著降低，并且抑制了精氨酸的再生，进一步加剧了代谢应激。
图3. SDHAF4的缺失严重影响TCA循环相关代谢
透射电镜 (TEM) 图像显示，与对照小鼠相比，Sdhaf4Ckmm小鼠心肌出现严重的肌纤维/肌节组织和线粒体内结构形态异常，Sdhaf4Ckmm小鼠心肌线粒体数目增多、体积变小。进一步研究发现，心肌敲除SDHAF4激活DRP1，致线粒体过度分裂并引起线粒体自噬增加，同时，结合体外实验证实p-ERK1/2介导了DRP1的激活。这一系列结果提示SDHAF4的缺失扰乱心肌内线粒体代谢，打破心肌内线粒体动态平衡。
最后，研究人员推测代谢能力受损和过度分裂/线粒体自噬增加可能是Sdhaf4Ckmm小鼠DCM发生的两个主要线粒体事件，对Sdhaf4Ckmm小鼠进行代谢或化学干预，口服SDH产物富马酸或腹腔注射DRP1抑制剂Mdivi-1干预，显著改善了MI模型小鼠和Sdhaf4Ckmm小鼠心脏功能，缓解DCM症状，延长其寿命。这些结果提示MI模型中SDHAF4的表达降低是促进DCM发病的重要因素，SDHAF4相关富马酸减少的缺陷在心脏功能障碍的进展中起着至关重要的作用，靶向线粒体的干预手段能够改善心脏功能。
图4. 补充富马酸可改善心肌梗死小鼠心脏功能
综上，研究人员探讨了SDHAF4参与心脏功能稳态维持的重要作用，并揭示了其参与DCM病发的关键调控机制：在心脏应激过程中SDHAF4表达显著降低，其缺失可抑制复合体II组装并促进SDH单元的解体，导致代谢功能障碍和Drp1激活，诱导心肌线粒体过度自噬，最终导致DCM和心衰致死。此外，本研究还表明，针对线粒体代谢和线粒体动力学的干预是改善心功能的有效策略，为心脏病的治疗干预提供了新的见解。
参考文献
Wang, X., Zhang, X., Cao, K. et al. Cardiac disruption of SDHAF4-mediated mitochondrial complex II assembly promotes dilated cardiomyopathy. Nat Commun. 2022.
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