肺是人体最重要的呼吸器官，承载着呼吸调节、免疫、肺循环等多种重要的功能。在肺组织的日常生理或病理活动中，肺组织逐渐聚集了自身的微生物菌群，即肺微生物组（lung microbiome）。长久以来，人们一直明确肺部感染和吸烟是中枢神经系统免疫性疾病，如多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS，一种由T细胞介导的中枢神经系统自身免疫疾病）的危险因素，但对肺如何参与其中的研究并不多。

2022年2月23日，德国University of Göttingen医学中心的Alexander Flügel教授和Francesca Odoardi教授领导的团队在《Nature》发表了他们关于肺微生物组与中枢神经系统的最新研究：“The lung microbiome regulates brain autoimmunity”，他们发现肺微生物组能调节脑中小胶质细胞的活性，改变大鼠肺微生物组会改变其MS的易感性。该项研究用实验数据验证了“肺-脑轴”的存在，肺微生物组能够调节中枢神经系统的免疫反应，进而影响其对自身免疫性疾病发展的敏感性。

作者首先研究肺微生物群对自身免疫反应的影响是否来自肺本身，为此，他们建立了实验性肺自身免疫性脑脊髓炎大鼠模型（lung experimental autoimmune encephalomyelitis (lung EAE)），同时通过新霉素气管灌注来操控肺微生物组，进而观察自身免疫疾病的进程。

图1 实验性肺自身免疫性脑脊髓炎大鼠模型的建立

结果发现，新霉素处理的大鼠EAE被显著抑制（图2b），为了排除新霉素外溢可能产生的非特异性影响，作者检测了肠道菌群变化，发现气管内灌注新霉素并不会影响肠道菌群（图2c）。

图2 肺微生物组的变化对中枢神经系统自身免疫的影响

上述实验验证了肺微生物组的变化能够影响中枢神经系统自身免疫反应，那么这一变化是如何发生的？其中，T细胞起到什么作用？作者发现，新霉素组处理虽然能够抑制EAE的发生，但并没有改变肺T细胞的激活，表明抗生素没有直接影响肺部的T细胞。然而，荧光标记MBP-T细胞的实验显示MBP-T细胞对中枢神经系统的浸润明显降低。

图3 新霉素处理肺微生物组后中枢神经系统T细胞浸润降低

由于作者并未发现新霉素带来的T细胞浸润降低会改变血脑屏障的状态，因此作者猜测这种变化源于中枢神经系统内部。

他们发现，新霉素带来的肺微生物组变化能够显著改变脑内小胶质细胞的免疫反应。与对照组相比，给予新霉素的大鼠小胶质细胞产生的细胞因子更少，激活标志物水平更低。此外，经新霉素处理的大鼠小胶质细胞转向I型干扰素激活状态，从而导致EAE中的保护作用。那么，肺微生物组如何影响了脑中小胶质细胞的状态？

作者最后借助菌群分析，发现新霉素处理后，革兰氏阴性菌拟杆菌门的丰度增加了2.5倍，其中几种厌氧菌增幅最大。同时，新霉素处理后的肺细菌脂多糖（lipopolysaccharide (LPS)）含量显著增加。进一步的研究表明，LPS在抑制EAE的过程中起到关键作用，而如果鞘内注射LPS则能更强地抑制EAE的发生。

图4 肺LPS影响中枢神经系统自身免疫疾病

至此，作者为我们描述了一个清晰的肺-脑轴调控中枢神经系统自身免疫疾病的通路，肺微生物组的变化带来LPS的变化，进而影响中枢神经系统小胶质细胞的活化状态，改变脑的免疫环境，影响疾病。

图5 肺-脑轴影响中枢神经系统免疫

在文章的最后，我们能够看到多脏器联合研究的大致思路，过去几年内，肺-脑轴、肠-脑轴等大量热点研究不断涌现，为我们更好地理解生理和疾病、开发新的药物带来新的视角。未来，基于肺-脑轴的理念，如果要更深入地研究肺和脑的关系，我们需要更多的研究工具进行基因层面的调控。