cGAS-STING的通路人们已经研究多年，其处于先天免疫和后天免疫交集的战略位置，STING药物研发非常艰难，近两年也有了新的突破，只是还处于早期探索阶段，对药化设计的挑战很大。基础研究的热度却有增无减，单看今年四个月的文章发表量就接近150篇。STING的过度活化和不够活化，都会引起机体不适。这也给人们很多空间，激活STING，协同免疫检查点的药物疗效；抑制STING，可减缓免疫系统过度激活导致的自身免疫性疾病。
近期看到两篇文章，将PARP1与cGAS-STING的通路连接了起来。一个是和DNA的完整性或DNA损伤和修复有关，一个是和DNA的感知和激活有关。DNA的损伤诱导PAPR1经iNOS介导的通路转运至细胞质，期间DNA-PK也会磷酸化PARP1，促进其向细胞质转运。在细胞质中，PARP1有机会与cGAS相遇，并将多聚ADP核糖链转移到cGAS上，影响其结合DNA的能力，减少cGAMP含量，抑制其抗病毒的活性。1 另一篇提到CD4+ T细胞受外界病原刺激后，可通过STING的通路活化细胞核中的PAPR1，消耗NAD+和ATP，进一步引起细胞坏死。2
看到这样的结果，首先想的是这个结果的普适性和重复性，在一个也是细胞内部机制调节的复杂性。看到cGAS也是PARP1的底物之一，这个会让人们有很多联想：有哪些蛋白可以是PARP1的底物？PARylation的作用如何？对细胞的影响，除了和DNA损伤修复有关，还有哪些相关的机制？有待继续挖掘。
1 Wang, F. et al. Cytoplasmic PARP1 links the genome instability to the inhibition of antiviral immunity through PARylating cGAS. Molecular cell, doi:10.1016/j.molcel.2022.03.034 (2022).
2 Luan, Y. Y., Zhang, L., Peng, Y. Q., Li, Y. Y. & Yin, C. H. STING modulates necrotic cell death in CD4 T cells via activation of PARP-1/PAR following acute systemic inflammation. Int Immunopharmacol 109, 108809, doi:10.1016/j.intimp.2022.108809 (2022).
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