本期AVT小编给大家带来药用海藻糖的生产工艺与申报情况介绍，感兴趣的小伙伴速来围观！
药用海藻糖的生产工艺
海藻糖广泛存在于低等蕨类植物、藻类、细菌、真菌、酵母、昆虫及无脊椎动物中，特别是在酵母、霉菌等真菌中，含量可高达生物体干重的20%以上。如何将其提取利用，甚至实现大规模工业化生产，人们做了大量的研究工作。目前海藻糖的制备方法包括化学合成法、微生物提取法、微生物发酵法、酶合成法、基因工程法等。
微生物提取法
以酵母、乳酸菌、霉菌及其它含海藻糖的微生物为提取源，首先通过改变微生物的生长条件，使其体内积累更多的海藻糖，然后采用适当的方法将海藻糖提取出来。微生物提取法生产海藻糖生产周期长，提取率低，成本高，很难实现大规模工业化生产。
微生物发酵法
通过微生物发酵生产海藻糖，再从发酵液中提取纯化。其关键是通过诱变、细胞融合及基因重组等方法选育高产海藻糖的菌株。日本味之素公司，利用氨基酸生产菌体外培养大量生产海藻糖，已实现工业化生产，但该法转化率低、副产物多。
酶合成法
以葡萄糖、麦芽糖、淀粉为底物，三种方法，但存在消耗高能，且磷酸化酶不稳定等问题，因而也难以实现工业化生产。
基因工程法
将海藻糖合成酶的基因导入植物或微生物，可利用工程微生物或转基因植物生产海藻糖。
化学合成法
2,3,4,6 -四乙酰基葡糖和3,4,6-三乙酰-1,2-脱水-D-葡糖之间产生环氧乙烷加成生成。该法制备海藻糖的缺点是产率低、分离困难，目前还处于研究阶段。
海藻糖常用作生物制品的冻干保护剂
为了保护生物制品和一些特殊制剂如脂质体药物的质量与活性，我们通常在药品配方中添加活性物质的保护剂然后将其制备成冻干制剂。对于冻干保护机制，目前主要有两种假说——水替代假说和玻璃态假说，它们的理论基础都是药液实现了部分或全部玻璃化冻结。因此，合适的保护剂需要具备以下四个特性：玻璃化转变温度高、吸水性差、结晶率低以及不含还原基。
实验证明，单糖（如葡萄糖、半乳糖等）对蛋白质的冻干过程不能起到保护作用，这是因为单糖在冻结过程中只能提供微弱的稳定作用，使得蛋白质在脱水干燥前就发生了不可逆变性。在许多生物制品的冻干工艺中常使用还原性二糖（蔗糖、海藻糖）作为保护剂，这是因为二糖既能在冷冻过程中充当低温保护剂，又能在干燥脱水过程中起到脱水保护剂的作用，并且不含还原基不会使得生物制品发生蛋白质褐变反应从而变质失活。所以在生物药品的冷冻干燥配方中，蔗糖和海藻糖是最常用的两种保护剂。
而与蔗糖相比，海藻糖具有更高的的玻璃化相变温度（120℃），因此海藻糖溶液更不容易形成冰晶。且海藻糖还具有神奇的水合能力：按每个葡萄糖单位算，海藻糖周围的不冻水分子数是糖类最多，海藻糖溶液能够形成刚性更强的海藻糖/水结构，抗冷冻脱水能力更强。这也是为什么在很多冻干试验中，海藻糖的表现会比蔗糖好。
此外，海藻糖还是很好的脂质体冻干保护剂。有研究表明，以海藻糖作保护剂的冻干脂质体粒径变化最小，保护效果最好；葡萄糖的粒径变化最大，保护效果最差。对于海藻糖，10%的浓度对冻干脂质体的保护效果最好。
药用海藻糖如何申报？
国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年 第56号）已于2019年8月15日正式生效。对于上市药品制剂变更辅料供应商的规定，可参见该公告（十七）条“已上市药品制剂变更原辅包及原辅包供应商的，应按照《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》及生物制品上市后变更研究相关指导原则等要求开展研究，并按照现行药品注册管理有关规定执行。”
海藻糖作为药用辅料已收载于2015年版中国药典。在产品质量要求不变的情况下，海藻糖的变更应属于影响较小的变更。然而，变更究竟走备案还是变更申请还与登记状态有关。
1.状态为A的
表明该产品已经经过至少一次审评，在给药途径和添加量不变的情况下，根据以上变更研究技术指导原则，进行相关研究后，在省局进行备案即可。
如给药途径和添加量与之前关联制剂不一致的，药品申请人应自行评估风险，备案或者提出变更补充申请。
2.状态为I的
表明该产品登记公示后尚未通过审评，变更需报补充申请，通过CDE关联审评审批后方可。
本期关于药用海藻糖的生产工艺与申报先介绍到这里，艾伟拓（上海）医药科技有限公司为大家供应的海藻糖（海保-99）具有超低内毒素（实测值<0.1IU/g）、无菌的高品质特点，满足生物制品，血液制品和脂质体等各种高端注射剂开发需求。现已获得登记号（F20190000452），DMF号（34401），助力客户制剂产品中外申报（符合各国药典标准Chp,USP,JP,EP）。具有超高性价比，可显著提高客户终端产品的竞争优势，满足高端医药领域对海藻糖的各种需求。
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