免疫治疗是目前一线转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者缺乏靶向基因突变的标准治疗方法。在美国，Pembrolizumab（K药）被批准用于一线治疗PD-L1表达≥1% mNSCLC患者，且无论PD-L1表达如何，均可联合化疗。然而，PD-L1并不是一个很完善的生物标志物，因此，有必要开发新的生物标志物，以更好地识别可能对免疫治疗有反应的患者，比如TMB。
TMB，即肿瘤突变负荷，是一种新兴的生物标志物，即每兆碱基中体细胞突变的数目（mut/Mb）。在回顾性研究中，基于组织的TMB（tTMB）与某些基因（STK11, KEAP1等）在一定程度上可预测NSCLC患者的免疫治疗疗效及预后。但是，组织标本常常不能充分反映肿瘤的异质性，相比之下，液体活检是简单的，微创的，依从性好的，可随时重复的，更能揭示肿瘤的异质性。ctDNA是由肿瘤细胞坏死或凋亡后进入血液的，现已广泛应用于药物的疗效预测。
OAK，POPLAR及IMpower110研究证实，pTMB≥16 mut/Mb的NSCLC患者接受PD-L1单抗 Atezolizumab 的治疗效果更好。类似的，MYSTIC研究证实，pTMB≥16或20 mut/Mb的NSCLC患者接受PD-L1单抗 Durvalumab ± CTLA-4单抗 Tremelimumab 与化疗的联合治疗效果更好。但是，在以 PD-1单抗 Pembrolizumab 为基础的免疫治疗中，目前尚未有关pTMB和负相关基因的报道。
2020年2月26日，《Clin Cancer Res》（IF=8.911）在线发表了基线血浆肿瘤突变负荷（pTMB）预测转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者对帕博利珠单抗（K药）单药或联合用药的反应情况。
研究结果显示：临床持续获益的患者，其pTMB显著高于临床未持续获益患者，且免疫治疗负相关基因（STK11/KEAP1/PTEN及ERBB2突变）在临床未持续获益患者中更常见；pTMB≥16mut/Mb 的患者，其PFS和OS显著优于pTMB<16mut/Mb 的患者；pTMB≥16 mut/Mb联合未突变的免疫治疗负相关基因与PFS及OS显著延长相关。
研究方法
66例新诊断为mNSCLC患者接受pembrolizumab单药或联合化疗的一线治疗，治疗反应评估采用RECIST 1.1标准。对患者特征、6个月持续临床获益（DCB）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）与pTMB的相关性进行了评估。
pTMB的检测产品为 Guardant Health 的 GuardantOMNI 500基因 NGS panel，大小 2.145Mb。pTMB的计算包括 SNVs 和 indels，胚系突变被过滤掉，此外，驱动和抗性基因突变及克隆性造血突变均被排除在外。
研究结果
66例患者中，52例（78.8%）可进行pTMB分析：
（1）中位pTMB为16.8 mut/Mb（1.9-52.5）；
（2） 持续临床获益（DCB）患者的 pTMB 显著高于未持续临床获益（NDB）患者（21.3 mut/Mb vs 12.4 mut/Mb，P=0.003）；
（DCB患者的pTMB显著高于NDB患者）
（pTMB-H患者与pTMB-L患者的PFS与OS情况）
（pTMB-H/L患者在免疫单药及联合治疗中的PFS和OS情况）
（5） ERBB2 20号外显子、STK11、KEAP1或PTEN等免疫治疗负向基因突变在未获DCB患者中更常见。pTMB≥16 mut/Mb联合未突变的免疫治疗负相关基因与PFS （P＜0.001）以及OS （P=0.009）显著延长相关。
（pTMB-H与负相关基因未突变的患者PFS和OS更好）
研究结论
在mNSCLC患者中，pTMB≥16 mut/Mb与以 pembrolizumab 为基础的一线标准治疗后的PFS改善相关。同时，STK11/KEAP1/PTEN及ERBB2突变可能有助于识别对pembrolizumab单抗治疗响应率不高的高pTMB值的患者（负相关）。这些结果应该在更大规模的前瞻性研究中得到验证。
本次研究的结论虽然还需要更大规模的研究验证，但此次的研究结果显示，基于血浆的TMB（pTMB）检测在指导免疫治疗选择方面具有潜在的临床应用价值。
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参考资料：
1.Aggarwal C, Thompson JC, Chien AL, et al. Baseline plasma tumor mutation burden predicts response to pembrolizumab-based therapy in patients with metastatic non-small cell lung cancer [published online ahead of print February 26, 2020]. Clin Cancer Res.