现代社会，熬夜、喝酒、暴饮暴食和久坐不动等不良的饮食和生活习惯成为很多人的常态，这导致了肥胖问题愈加突出。更重要的是，肥胖不仅仅会给生活带来不便，同时还会增加许多疾病的患病风险。
来自美国格拉德斯通研究所、沙克生物学研究所和加州大学旧金山分校的研究人员在Nature期刊上发表标题为“Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease”的研究成果。在这项研究中，作者利用scRNA-seq结合常规转录组测序等技术，揭示了肥胖对过敏和哮*等免疫性疾病的影响，并提出了一种针对肥胖引起的免疫失调的潜在治疗方法。
研究材料
技术路线
· 步骤1：单细胞解析肥胖对特应性皮炎及治疗效果的影响；
· 步骤2：单细胞发现PPARγ转录因子可以影响炎症类型的转变；
· 步骤3：PPARγ激活药物（罗格列酮）对小鼠炎症及治疗效果的影响；
· 步骤4：人过敏性疾病患者队列数据分析。
研究结果
1. 单细胞解析肥胖促进特应性皮炎（AD）的进展以及对治疗的抑制作用
肥胖实际上是一种慢性炎症状态，会以多种方式改变免疫系统，为了探究肥胖是如何影响特应性皮炎的。作者设计了喂食脂肪食物，诱发特应性皮炎的模型小鼠。通过对肥胖小鼠和瘦小鼠体内活跃的免疫细胞和免疫分子的检测，发现了3种辅助性T细胞：TH1、TH2和TH17。特应性皮炎（AD）被认为是一种典型的TH2型疾病，但作者发现，在肥胖AD小鼠中反而是TH17细胞为主导。除此之外，作者还发现肥胖AD小鼠中出现免疫浸润。这意味着肥胖改变了小鼠的特应性皮炎类型，使之更为严重。为了进一步探究对正常个体有效的免疫药物抗IL-4/IL-13的TH2抑制剂对肥胖个体是否有效，治疗肥胖AD小鼠后，不仅没有缓解症状，反而还加剧了疾病程度。
图1 肥胖对小鼠炎症类型和治疗效果的影响
2. 单细胞发现PPARγ转录因子维持TH2细胞主导炎症的竞争力
为了验证PPARγ转录因子对炎症类型转变的影响，作者使用Chip-seq技术并结合scRNA-seq数据分析，探究了PPARγ在肥胖和瘦小鼠中相关的基因表达的差异性。与瘦小鼠相应亚群相比，肥胖小鼠的TH2细胞中的PPARγ基因表达量降低；而TH17细胞中的PPARγ的基因表达量没有变化。接着，作者对T细胞特异性PPARγ缺陷小鼠（PPARγ-TKO）诱发AD反应后，发现PPARγ-TKO瘦鼠与肥胖AD小鼠的症状相似，并且所有TH亚型细胞都普遍增加，还丧失了TH2细胞的主导型。在使用抗IL-4/IL-13治疗PPARγ-TKO瘦鼠后，加重了AD的严重程度，并伴随着免疫浸润。这些结果均有力证明了PPARγ在炎症激发期间对TH2型炎症的维持作用。
图2 PPAR-γ对TH2型炎症的维持作用
3. 罗格列酮增强了TH2主导的免疫反应，改善了免疫治疗效果
接下来，作者使用罗格列酮（一类有效的PPARγ激活药物）治疗肥胖小鼠和PPARγ-TKO，再诱发AD反应；结果发现罗格列酮显著降低了肥胖小鼠AD的严重程度，但适度增加了PPARγ-TKO的疾病程度。为了探究罗格列酮对AD小鼠的影响，作者利用scRNA-seq分析肥胖小鼠和PPARγ-TKO在使用罗格列酮治疗前后病变Tconv细胞状态分布的差异。结果发现使用罗格列酮后，在肥胖小鼠中，CD4+T细胞群似乎转变成了TH2细胞群；而在PPARγ-TKO只有部分细胞群发生了转变。此外罗格列酮还显著降低了肥胖小鼠中的TH17细胞群数量，并增加了TH2和TH17中PPARγ的活性，从而抑制TH17分化。使用罗格列酮治疗肥胖AD小鼠，不能改善疾病严重程度；但使用抗IL-4/IL-13治疗经罗格列酮处理后的肥胖AD小鼠，可以改善疾病的严重程度。这说明罗格列酮可以增强肥胖AD小鼠TH2主导的免疫反应，减少免疫失调，改善免疫治疗的效果。
图3 罗格列酮对小鼠炎症和免疫治疗效果的影响
4. 肥胖导致过敏性疾病患者炎症类型发生转变
为研究患者中是否也会出现炎症转变的现象，作者分析了来自人过敏性疾病患者队列数据：包括59名特应性皮炎患者和数百名哮*患者(哮*是另一种与免疫系统反应类似的疾病)。结果表明，肥胖患者出现了炎症转变，患有TH17炎症的可能性增大。总的来说，在人类和小鼠中，肥胖会导致炎症类型的转变，从而导致病理程度发生变化，进一步降低TH2相关炎症的免疫疗法的有效性。
图4 肥胖对过敏性疾病患者的影响
小编小结
这项研究结果表明，肥胖会改变患者的免疫系统，从而影响免疫药物的治疗效果。同时，该研究也指出，将针对TH2炎症的治疗方法与PPAR-γ激活药物（如罗格列酮）相结合，可以治疗患有特应性皮炎（AD）的肥胖小鼠，这提供了一种新的潜在临床治疗方案和新思路。
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