Nature Neuroscience (IF 25.0) 北京脑科学与类脑研究所井淼团队揭示脑损伤信号的编码和解码机制-自主发布-资讯-生物在线

Nature Neuroscience (IF 25.0) 北京脑科学与类脑研究所井淼团队揭示脑损伤信号的编码和解码机制

作者:山东维真生物科技有限公司 2024-08-12T00:00 (访问量:18908)

研究背景

脑损伤会导致与刺激特性配对的细胞反应,表明存在编码和传递损伤信息的内在过程,然而损伤信息编码的分子机制尚不清楚。近期北京脑科学与类脑研究所井淼团队在Nature Neuroscience (IF 25.0)上发表文章“Spatiotemporally selective astrocytic ATP dynamics encode injury information sensed by microglia following brain injury in mice”,发现时空特异性ATP信号Inflare作为损伤的内部表征,它有效地将损伤信息的多个方面编码在其属性中,并进一步呈现信息以启动小胶质细胞反应,证明损伤信息可以被主动感知和传递,并确定了损伤信号处理的潜在机制。

 

病毒产品使用效果AAV2/9-hSyn-hM4D(Gi)-mCherry在神经元细胞中成功表达

AAV2/9-sGFAP (GfaABC1D)-hM3D(Gq)-mCherry在星形胶质细胞中成功表达

结果展示

1. 时空选择性ATP作为损伤表征

作者利用ATP1.0传感器检测了小鼠FLA(聚焦激光烧蚀)期间细胞外ATP水平,发现FLA后,ATP水平表现出类似闪光的信号,作者将每个单独的闪光事件命名为Inflare。但在表达ATP1.0-mut传感器的小鼠中,FLA损伤未能引起可检测的荧光反应,表明信号不是由异质传感器表达引起的,损伤特异性ATP动态的记录意味着它们可能表征损伤。接下来,作者分析了损伤后ATP动力学的演变,发现Inflare在近24小时内重复产生,单独隔离,并在空间中广泛分布,表明Inflare能够以持久和广泛的模式向小胶质细胞传递信息。

图1 时空选择性ATP作为损伤表征

2. Inflares通过pannexin 1从星形胶质细胞释放

作者接下来探讨了Inflares的分子机制,并首先证实Inflares不是由于死亡细胞被动释放ATP导致。进一步研究发现,星形胶质细胞消融后,FLA不能引起Inflares升高,但通过caspase-3表达或AAV-hSyn-hM4Di(维真提供)联合CNO抑制神经元细胞后,不影响随后的FLA诱发Inflares,表明星形胶质细胞是损伤诱发Inflares的潜在细胞。作者进一步探讨了星形细胞Ca2+与Inflare之间的关系,发现消耗细胞内Ca2+储存,消除了Inflares的增加;但提高CNO+AAV-sGFAP-hM3Dq(维真提供)处理的星形细胞中Ca2+水平,增加了星形胶质细胞中的Inflare。进一步研究显示,星形胶质细胞特异性Panx1(pannexin 1)敲除消除了FLA引起的Inflares增加,相反,星形胶质细胞中过表达Panx1可显著促进FLA诱发的Inflares,表明Inflares通过pannexin 1从星形胶质细胞释放。

图2 星形胶质细胞的Inflares具有Ca2+和panx1依赖性

3. 小胶质细胞解码Inflares的信息

作者首先测试了是否需要持续的Inflares来驱动小胶质细胞的变化,发现在FLA后注射apyrase(ATP水解酶)可显著降低Inflares持续时间,抑制小胶质细胞积累。此外,在时间尺度上,作者发现了Inflares与小胶质细胞迁移变化之间存在正线性关系,小胶质细胞也能够感知局部炎症并进行定向扩展,表明小胶质细胞能够持续解码Inflare信息并调整其表现。接下来作者评估了在操纵Inflares的情况下小胶质细胞的损伤解码特性。在小鼠星形细胞中敲除Panx1,能完全抑制FLA导致的小胶质细胞定向反应;相反,星形细胞中过表达Panx1促进Inflares,导致小胶质细胞积累升高,并且无论Inflares的如何变化,Inflares与小胶质细胞之间的定量关系保持不变,调整Inflares改变了初始损伤与小胶质细胞之间的配对,这些结果表明,小胶质细胞可以忠实地解码由Inflares携带的损伤信息,Inflares影响小胶质细胞的状态,导致其功能障碍,这有助于加剧损伤结果。

图3 小胶质细胞解码Inflares的信息

4. 阻断过度的Inflares有利于中风的恢复

为了确定Inflares是否是损伤的普遍表现,作者对大脑中动脉闭塞(MCAO)小鼠的ATP动力学进行了体内双光子成像。发现在中风进展的不同阶段可以检测不同频率的Inflares,但假手术小鼠或表达ATP1.0-mut传感器的小鼠中很少记录到Inflares,星形细胞Panx1敲除或PBN注射也没有导致MCAO期间Inflares增加。作者还发现Inflares能够编码损伤的严重程度,Inflares频率和组织损伤显示出线性相关性。由于Inflares会导致FLA中的小胶质细胞功能障碍并加剧细胞凋亡,作者假设MCAO中过量的Inflares(比FLA高十倍)可能会导致过度的损伤反应,而通过靶向Panx1阻断Inflares可能有利于中风的恢复。Panx1阻断或敲除阻止了MCAO后的病理变化,脑梗死面积显著减少,在行为上Panx1阻断或敲除的小鼠能更有效地恢复。表明通过靶向Panx1合理阻断Inflares是治疗中风相关脑损伤的一种很有前途的方法。

图4 阻断过度的Inflares有利于中风的恢复

实验结论

本研究精确地追踪了清醒小鼠损伤诱发的ATP,并确定了时空选择性ATP事件(命名为Inflares)是损伤的内部表征。星形胶质细胞主动释放Inflares,并编码损伤信息的多个方面,这些信息随后被小胶质细胞解码,从而驱动它们的行为变化。研究结果证明Inflares是损伤相关疾病的普遍表征,阻断过度的炎症可能是缺血性卒中的一种有希望的治疗方法。

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