多项研究表明，HR相关基因或蛋白的表达与肿瘤放疗及药物的敏感性相关，HRD作为一种新的生物标志物，在肿瘤的个体化治疗中发挥着巨大的作用。

由于HRD细胞对PARPi抑制剂的敏感性，在肿瘤患者的用药指导及预后监测中，HRD的检测也是至关重要

HR基因检测
HR是一条涉及到多个步骤的复杂的信号转导通路，其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2，携带BRCA1&/BRCA2基因的胚系有害突变的人群其一生中患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤和胰腺癌的风险增加。

BRCA与许多其他DNA修复蛋白相互作用，形成DNA损伤修复的复杂系统，这些蛋白包括ATM、RAD51、PALB2、MRE11、RAD50、NBN和FA蛋白等。研究表明，PALB2有害突变携带者终生患乳腺癌、胰腺癌的风险为普通人群的2~20倍，这些基因的突变、失活同样导致DNA损伤修复功能的缺陷。

一项研究中对52426例肿瘤样本进行了HRR相关基因致病突变检测，HRR基因在21种肿瘤样本中突变的总发生率为17.4%，突变最常发生在子宫内膜、胆道、膀胱、肝、胃与食管和卵巢肿瘤中，ARID1A是最常见的突变基因，其次是BRCA2、BRCA1、ATM等。

基于NGS技术可以评估许多HRR基因是否存在胚系或体系突变，但目前对于基因突变的注释仍然是一大挑战，此外单纯检测HR基因的突变也不能完全反映患者的HRD状态。


基因组瘢痕
目前评价HRD的方法主要包括检测BRCAm或HRRm来确定HRD的原因和通过HRD genomic scar检测细胞基因组表征两种方法，国际报道的卵巢癌PARPi抑制剂治疗的相关研究主要选择使用基因组瘢痕鉴定HRD。

目前已证实与HRD密切相关的基因组瘢痕包括基因组杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）、端粒等位基因不平衡（ telomeric allelic imbalance，TAI）、大片段迁移（large-scale state transition，LST）等，经过一系列算法可以得出HRD基因组瘢痕评分。

LOH、LST、TAI三个指标都能独立预测基因组的稳定性，但三个指标都有独特的定义，和基因片段长度有关，也会和所处的位置有关。将这三个标准组合到一起的HRD评分能更全面反应基因组不稳定的状态。

随着更多的癌症基因组的标志物被开发，有研究认为突变模式的改变导致了癌症的特征性发展，“Signature 3”被认为是潜在的HRD标志，存在于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胃癌中。

一项 “个性化肿瘤基因组学”数据回顾研究中发现，在以WGS和RNA-Seq为特征的胃肠道恶性肿瘤患者队列中，与HRD评分相比，“Signature 3”与TTPp的关联更强。数据凸显了“Signature 3”对HRD和BRCA状态的补充具有潜在的预测意义，可用于确定可能受益于含铂药物治疗的患者。

HRDetect是一个突变特征的加权模型，该模型结合了微同源介导的缺失、碱基替换/重排信号和基于基因组瘢痕的HRD指数的加权得分，能够从FFPE样本中高灵敏度、高特异性地识别BRCA基因缺陷型肿瘤。


HRD检测临床应用
肿瘤患者预后指导
根据导致HRD不同的原因将患者分为不同预后的亚型，对卵巢癌的个性化临床管理具有积极作用。
乳腺癌及胰腺癌患者通过靶向测序，可以发现更多携带HRD/DNA损伤修复基因突变的患者，从而进行有针对性的含铂药物或PARPi治疗。

肿瘤患者用药指导
对于存在HRR功能异常的肿瘤，PARPi通过抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，导致肿瘤细胞DNA损伤修复障碍和促发“合成致死”。多项临床试验表明，PARPi能够使HRD患者获益。
目前FDA已批准的2款PARP抑制剂：
1.卢卡帕利用于治疗携带有害BRCA基因突变（胚系和/或体系）的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者
2.奥拉帕尼用于治疗携带HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者


HRD检测面临的挑战
通过HRR基因突变以及基因瘢痕等检测来评估HRD状态可以帮助更多患者使用PARPi获益，但由于许多变异的基因型-表型相关性尚不清楚，如何对检测结果进行标准规范的解读，以及如何对意义不明的变异进行注释及解读等一系列问题，使其无法保证临床应用的准确性和有效性。

目前国内尚缺乏标准的HRD检测产品，还需要中国人群自己的数据支持，包括算法及阈值的设定等。菁良HRD质控品可助力相应产品研发及质控，帮助更多肿瘤患者全面从 PARPi抑制剂中获益。

HRD质控品产品应用
评估实验及分析流程的稳定性
检验HRD相关的LOH、LST、TAI每个独立突变是否能准确判断
WGS数据与HRD panel对比，检验Panel设计
肿瘤与野生型的不同混合比例可用于判断每个突变的检测极限，确定肿瘤最低比例
阴阳性参考品/质控品

现货产品列表

以上产品我们也可提供上述肿瘤和正常细胞不同比例的混合样本

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