图片来自Nat Commun
通过与瑞典公司Kancera AB合作，卡罗林斯卡学院的研究人员此前已经发现了癌细胞用于修复DNA的新方式。在这项研究中，研究人员发现癌细胞使用一个叫做PFKFB3的蛋白质去修复放疗过程中损伤的DNA。他们发现这个蛋白处于细胞核中DNA损伤的部位，可以调节细胞修复DNA损伤并生存的能力。
糖酵解PFKB3酶在癌细胞中广泛过量表达，是一种新兴的抗癌药物目标。我们确定PFKB3是同源重组的一个关键因素DNA双链断裂的修复。PFKB3抑制作用损害核糖核苷酸还原酶M2的募集和脱氧核苷酸的掺入DNA修复，降低脱氧核糖核酸水平。我们确定 PFKFKB3酶活性在HR修复中的关键作用,PFKFB3抑制剂，可能被用作治疗癌症的策略。
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PFKB3在电离辐射后被募集到焦点中。在对公开的微阵列数据集的分析中，我们发现抗放射治疗中PFKB3 mRNA上调,这些抵抗患者的特征是修复IR诱导的能力增强 DNA断裂,这与在中识别PFKB3一起全基因组siRNA筛选旨在检测DDR因子,促使我们对调查一个以前未知的角色感兴趣,用于人力资源维修中的PFKB3。我们 PFKFB3病灶和ATMENT依赖病灶之间的共定位评估 DNA损伤与诱导修复因子在U2OS和BJ RAS细胞中通过红外进行的dsBs。重要的是，人力资源修复活性降低到40%带有两个不同siRNAs的PFKB3。确认PKFBF 3沉默时HR修复活动的阻断不是 S - G2/m阶段，我们在DRGFP的时候进行了细胞周期分析检测(72hsiRNA处理)。因此，我们接下来研究了对细胞周期分布的潜在影响 PFKB3耗尽与红外结合。虽然未经治疗沉默时，对照细胞显示正常G2/m群体在PFKB3中，IR处理的细胞显示出延迟的G2/m期与对照相比的进展。
研究人员开发了一个新的药物候选物去抑制这个蛋白质以及癌细胞修复损伤DNA的能力。他们发现在实验模型中，这个药物处理后的癌细胞在放射治疗后无法继续生存。“此前已知癌细胞中的PFKFB3水平会比正常细胞高出很多。但是关于PFKFB3可以修复放疗产生的DNA损伤还是一个新发现，令人兴奋。” Nina Gustafsson说道，他是卡罗林斯卡学院肿瘤病理学系转化医学项目组长和助理教，他与同系的Thomas Helleday教授一起领导了这项研究。新抗癌疗法的基础由于正常的健康细胞不会依赖PFKFB3去修复DNA，因此研究人员希望相关的化疗或者放疗联合疗法可以提高病人的耐受性。现在他们的目标就是开发一种药物并奠定基础，使现有的抗癌疗法毒副作用更小。
参考资料：
Nina M. S. Gustafsson et al. Targeting PFKFB3 radiosensitizes cancer cells and suppresses homologous recombination, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-018-06287-x
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